2019年中國(guó)肝癌藥物治療、免疫單藥治療、免疫聯(lián)合治療及免疫療法+化療現(xiàn)狀[圖]

    肝癌是全球常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其中肝細(xì)胞癌（HCC）約占90%以上。肝癌的發(fā)病率逐年升高，已成為第6位常見(jiàn)的惡性腫瘤，且其惡性程度高，在腫瘤相關(guān)病死率中居第2位。

    在中國(guó)，肝癌（HCC）每年發(fā)病46.6萬(wàn)人，死亡42.2萬(wàn)人，均位居全球第一。HCC發(fā)病隱匿、侵襲性高，多數(shù)患者在確診時(shí)已為中晚期，加上常合并有基礎(chǔ)性病變，若不經(jīng)治療患者整體平均生存期僅為3-6個(gè)月。

    一、肝癌現(xiàn)有藥物治療

    1、索拉非尼

    索拉非尼是全球首個(gè)獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，由拜耳研發(fā)，2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，2006年獲得中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。

    作用機(jī)制：通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

    由于受到競(jìng)品沖擊，2016年開(kāi)始，索拉非尼全球銷(xiāo)售額走“下坡路”，2018年實(shí)現(xiàn)全球銷(xiāo)售收入7.12億歐元，同比去年下滑14.63%。反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，索拉非尼在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷(xiāo)售額仍保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，被納入2017版國(guó)家醫(yī)保目錄后實(shí)現(xiàn)了進(jìn)一步放量，2017-2018年樣本醫(yī)院分別實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額1.95億和3.61億，同比分別增長(zhǎng)7%和85%。

2007-2018年索拉非尼全球銷(xiāo)售額（百萬(wàn)歐元）

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2014-2019Q1-Q3年索拉非尼國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售情況(百萬(wàn)元）

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    2、侖伐替尼

    日本衛(wèi)材研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑侖伐替尼，在一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的III期全球臨床試驗(yàn)(REFLECT研究，和索拉菲尼對(duì)照的非劣效試驗(yàn))中，首要終點(diǎn)OS分別為OS為13.6個(gè)月vs 12.3個(gè)月。次要終點(diǎn)均顯著優(yōu)于索拉非尼組。中位PFS分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月，中位TTP分別為8.9個(gè)月和3.7個(gè)月,ORR分別為24%和9%。

    侖伐替尼于2018年8月獲FDA批準(zhǔn)用于一線治療無(wú)法切除的肝細(xì)胞癌（HCC），2018年9月中國(guó)獲批上市。

    3、一線化療方案

    中國(guó)專家牽頭的國(guó)際多中心、III期EACH研究顯示，含奧沙利鉑方案FOLFOX4可改善患者生存獲益，F(xiàn)OLFOX4的中位OS優(yōu)于DOX，分別為6.47個(gè)月和4.9個(gè)月；中位PFS也優(yōu)于DOX，分別為2.97個(gè)月和1.80個(gè)月；疾病控制率優(yōu)于DOX，分別為53.26%和32.62%。

    中國(guó)人群亞組分析顯示：相較于阿霉素，F(xiàn)OLFOX方案能夠顯著提升中環(huán)患者的OS,PFS,RR和DCR。

    4、侖伐替尼

    侖伐替尼在多種靶點(diǎn)的IC50均明顯低于索拉非尼說(shuō)明侖伐替尼激酶抑制效果較索拉非尼強(qiáng).

侖伐替尼可以同時(shí)抑制同時(shí)抑制FGFR受體

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    5、瑞戈非尼

    拜耳生產(chǎn)的瑞戈非尼為口服多激酶抑制劑，瑞戈非尼可阻斷涉及腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展過(guò)程中涉及血管生成、腫瘤形成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫的多種蛋白激酶，包括 VEGFR 1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR 以及 CSF1R。

    6、卡博替尼

    卡博替尼是一種c c- -MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，F(xiàn)DA獲批甲狀腺髓樣癌、晚期腎細(xì)胞癌、晚期肝細(xì)胞癌。

    CELESTIAL研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)卡博替尼組有更長(zhǎng)的中位OS（10.2 vs8.0個(gè)月）和中位PFS（5.2 vs 1.9個(gè)月），
卡博替尼組中高度不良事件的發(fā)生率約為安慰劑組的兩倍，但總體可控。2019年1月獲FDA批準(zhǔn)，用于接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者的二線治療。

卡博替尼OS曲線（n=292）

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卡博替尼PFS曲線（n=292）

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    7、雷莫蘆單抗

    雷莫蘆單抗是一種單抗藥物，通過(guò)阻斷VEGFR及其下游相關(guān)通路達(dá)到促使腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。

    REACH-2研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗使先前接受過(guò)索拉非尼治療的甲胎蛋白濃度(AFP)≥400 ng / mL的肝癌患者的OS提高（ 8.1個(gè)月vs 5.0個(gè)月）。

    2019年5月獲FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼經(jīng)治后疾病進(jìn)展且AFP≥400的肝癌患者二線治療。

雷莫蘆單抗OS曲線（n=292）

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雷莫蘆單抗PFS曲線（n=292）

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    目前獲批的一二線HCC靶向用藥數(shù)量仍然相對(duì)有限，且全部為多靶點(diǎn)品種。索拉非尼仍為目前肝癌靶向用藥領(lǐng)域占比最大的品種，但預(yù)計(jì)后續(xù)將被侖伐替尼超越。

2007-2018年全球部分靶向用藥銷(xiāo)售（百萬(wàn)美元）

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    二、免疫單藥治療

    1、PD-1單抗單藥于肝癌二線治療（II期）

    2017年5月24日，美國(guó)FDA授予納武利尤單抗優(yōu)先審批資格，9月23日，基于I／II期 CheckMate040研究，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)其二線治療肝細(xì)胞癌的適應(yīng)證。

    2018年11月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單抗用于治療曾接受索拉非尼治療的HCC患者。

    2、CheckMate 459

    納武利尤單抗頭對(duì)頭對(duì)比索拉非尼一線治療晚期HCC患者的全球三期臨床研究，主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為客觀有效率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等。

    O藥對(duì)比索拉菲尼中位OS分別為16.4月 vs 14.7月，p=0.0238，未達(dá)到其預(yù)先指定的主要終點(diǎn)；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相似，分別為3.7個(gè)月和3.8個(gè)月，納武利尤單抗治療組客觀應(yīng)答率更高（15%vs7%）。亞洲患者、AFP≥200的患者以及HBV和HCV感染的患者更能從納武利尤單抗一線治療中獲益。

    接受納武利尤單抗治療的患者呈現(xiàn)出明確的OS延長(zhǎng)趨勢(shì)，并且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，納武利尤單抗的生存優(yōu)勢(shì)逐漸 增大，納武利尤單抗未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

    3、卡瑞麗珠單抗

    由秦叔逵教授牽頭開(kāi)展，是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、平行對(duì)照的全國(guó)多中心2期臨床研究，納入接受過(guò)索拉非尼和(或)奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療治療失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者。

    三、免疫聯(lián)合治療

    1、免疫療法+抗血管生成藥物

    1）阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（GO30140 Ib期)

    抗血管生成治療可以改善腫瘤的微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的敏感性，繼而提高其療效。GO30140 Arm A 評(píng)估單臂Atezo+Bev的ORR和安全性； Arm F聯(lián)用對(duì)比Atezo單藥的PFS等有效性差異。

    與單獨(dú)使用Atezo相比，Atezo + Bev 主要終點(diǎn)PFS顯著改善， F組顯示出了聯(lián)合治療方案的臨床獲益。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，A組顯示出了atezo + bev方案的臨床獲益和持久反應(yīng)，并且安全性可耐受。Atezo + Bev方案是不可切除的HCC的潛在的一線治療選擇。

    2）阿特珠聯(lián)合貝伐（ IMbrave150 III期）

    Atezolizumab聯(lián)合 Bevacizumab在未經(jīng)系統(tǒng)治療過(guò)的、無(wú)法手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者中相比索拉非尼顯著改善OS和PFS兩個(gè)主要研究終點(diǎn)，成功打破了肝細(xì)胞癌一線12年的沉寂。

    3）帕博利珠單抗（K藥）聯(lián)合侖伐替尼（Keynote-524）

    在2019年AACR大會(huì)上關(guān)于帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌的安全性和療效的研究（n=30），結(jié)果顯示聯(lián)合療法達(dá)到了60%的有效率和93.3%的疾病控制率，有望為不可切除或晚期HCC患者帶來(lái)療效更優(yōu)的一線治療選擇， K藥+侖伐替尼治療晚期肝癌已經(jīng)獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定。在2019 ESMO 1b期研究數(shù)據(jù)更新中(n=67），該組合的一線治療ORR達(dá)到44.8%，DCR為82.1%，中位DOR為18.7個(gè)月。

    4）阿特珠單抗聯(lián)合卡博替尼

    在一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期研究（ COSMIC-312 ），旨在評(píng)估卡博替尼+阿特珠單抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一線治療的療效和安全性，目前正在進(jìn)行中。

    5）Avelumab聯(lián)合阿昔替尼

    Avelumab是一種人源化的抗PD-L1 IgG1單抗，在多腫瘤中顯示出一定的臨床療效；阿昔替尼是選擇性靶向VEGFR 1/2/3的酪氨酸激酶抑制劑。

    VEGF Liver 100（NCT03289533）是一項(xiàng)ⅠB期研究，旨在評(píng)估Avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于初治HCC患者的安全性和療效。截至2018年11月，采用RECIST 和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者腫瘤縮小，ORR分別為13.6% 與31.8%，OS數(shù)據(jù)仍未成熟。

    6）卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼

    在一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期研究（ COSMIC-312 ），旨在評(píng)估卡博替尼+阿特珠單抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一線治療的療效和安全性，目前正在進(jìn)行中。

    2、免疫聯(lián)合療法

    1）納武利尤單抗+伊匹木單抗

    2019ASCO首次報(bào)道了PD-1抗體納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合CTLA-4抗體伊匹單抗（Ipilimumab）用于索拉非尼經(jīng)治晚期HCC的療效和安全性。

    共148例索拉非尼經(jīng)治的患者參與隨機(jī)分組，截至2018年9月，在索拉非尼經(jīng)治HCC患者中，納武利尤單抗+ 伊匹木單抗聯(lián)合方案取得了有臨床意義的療效，且安全性可耐受，ORR是納武利尤單抗單藥的2倍（分別為 31% 和 14% ） 。 A 組患者的中位OS 最優(yōu)，達(dá)到 23 個(gè)月，獲得 FDA突破性療法認(rèn)定。

    新輔助療法：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗用于術(shù)前新輔助治療的結(jié)果，中期分析結(jié)果顯示29%的患者在6周后行肝切除獲得病理上的完全緩解。

    3、免疫療法+化療

    卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源化抗PD-1抗體。

    晚期肝細(xì)胞癌（HCC）和膽道癌（BTC）患者的治療選擇非常有限。鑒于奧沙利鉑具有一定的免疫原性效應(yīng)，卡瑞利珠單抗（camrelizumab）聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療或可取得較好的臨床獲益。

    一項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂、多中心Ⅱ期研究結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX 化療的耐受性好，可能成為晚期HCC和BTC有前景的治療方案。

    肝癌的局部治療與系統(tǒng)治療互不可缺，化療、靶向治療、免疫治療可以起到相互協(xié)同作用，肝癌聯(lián)合治療的春天已經(jīng)到來(lái)。

    相關(guān)報(bào)告：智研咨詢發(fā)布的《2020-2026年中國(guó)抗癌藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀調(diào)查及發(fā)展趨勢(shì)分析報(bào)告》