2020年mRNA疫苗發(fā)展優(yōu)勢、應用領域及mRNA 疫苗國內外格局發(fā)展分析[圖]

    mRNA 又稱為信使RNA，在遺傳過程中充當 DNA 與蛋白質之間的橋梁。顧名思義，mRNA 疫苗就是以病原體的抗原蛋白對應的 mRNA 結構為基礎，通過不同的遞送方式遞送至人體 細胞內， 經翻譯后能刺激細胞產生抗原蛋白、引發(fā)機體特異性免疫反應的疫苗產品。

    mRNA 疫苗的發(fā)現始于 20 世紀 90 年代，美國科學家 Jon Wolff 團隊將體外合成的 mRNA 經肌肉注射至小鼠骨骼肌內，發(fā)現在骨骼肌細胞內有特定表達的蛋白生成，產生免疫反應。之后，mRNA 相關診療方式開始研究應用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低穩(wěn)定性和生產制備的局限性受到限制。

mRNA疫苗技術的優(yōu)勢

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    一、mRNA 疫苗主要應用領域

    1、抗腫瘤 mRNA疫苗

    抗腫瘤 mRNA胞疫苗根據作用機理一般分為兩類，基于樹突狀細胞（DC）的給藥的 mRNA 疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗。（1）DC 疫苗：通過體外轉錄后的 mRNA 轉染至 DC 后，在細胞質中翻譯形成抗原，和 DC細胞作用激活 DC 細胞。將已激活的 DC 細胞注入人體，激發(fā)體內免疫系統(tǒng)應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。（2）直接注射的 mRNA 疫苗：以粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關抗原的 mRNA 皮下注射入患者體內，從而刺激機體產生抗原抗體，抑制癌細胞的增長。

    目前臨床上抗腫瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Therapeutics、BioNTech SE 及 CureVac AG 三家企業(yè)在研，其中 Moderna 的針對實體瘤的 mRNA-4157 與 BioNTech 的針對轉移性黑色素瘤的 BNT122 進展最快，均已開展臨床Ⅱ期試驗。

    2、傳染病mRNA 疫苗

    針對傳染性病原體開發(fā)預防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個病毒株的基礎之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預防上起到了重要作用，但是面對急性暴發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產周期太長，難以滿足控制疫情的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開發(fā)平臺，而mRNA 疫苗就是破局的一個潛在方案。mRNA 疫苗能夠靶定病毒的保守區(qū)域，直接在細胞中表達產生特定抗原，激活機體的免疫應答產生抗體，從而達到預防傳染性疾病的目的。

    目前開發(fā)的傳染病 mRNA 疫苗主要針對流感、呼吸道合胞病毒 RSV、HIV 等，其中進度最快的為 Moderna 針對巨細胞病毒的 mRNA-1647，處于臨床Ⅱ期。此外，針對 2019 年新冠病毒也開發(fā)了相關疫苗。

    3、針對罕見病的罕見病的 mRNA疫苗

    除腫瘤和傳染性病外，mRNA 疫苗同樣應用于罕見病治療領域，如Moderna 公司用于治療甲基丙二酸血癥（MMA）的 mRNA-3704 和治療丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。

    智研咨詢發(fā)布的《2020-2026年中國MRNA疫苗與治療產業(yè)運營現狀及發(fā)展前景分析報告》數據顯示：mRNA-3927 項目：丙酸血癥是一種罕見的遺傳性代謝紊亂，由線粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈現包括肌肉張力弱、喂養(yǎng)不良、嘔吐以及更嚴重的心臟異常，癲癇和昏迷等癥狀。重癥患者唯一有效的治療方法是肝臟移植。由于 PCC 酶的復雜性需要線粒體定位，目前還沒有批準可治療丙酸血癥的根治性療法。mRNA-3927 通過編碼線粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶的α和β亞基，經由脂質納米顆粒遞送進患者體內，嘗試使機體恢復 PCC 酶表達功能。該產品計劃在美國和歐洲啟動一項開放標簽、多中心、劑量遞增Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

    二、mRNA 疫苗國內外格局

    1、Moderna

    Moderna 公司創(chuàng)立于 2010 年，創(chuàng)始人團隊來自哈佛，被稱為 mRNA 藥物開發(fā)的先行者。公司專注于 mRNA 藥物研發(fā)，涵蓋傳染病，腫瘤，心血管疾病和罕見遺傳疾病等領域。自 2014 年開啟第一個項目以來，Moderna 和默克、阿斯利康、Vertex 等戰(zhàn)略合作伙伴推進 24 項研發(fā)項目，其中 12 項已進入臨床研究，進度最快的為針對實體瘤的治療性腫瘤疫苗 mRNA-4157 與針對巨細胞病毒的預防性疫苗 mRNA-1647，處于臨床Ⅱ期。

    目前針對新型冠狀病毒的 目前針對新型冠狀病毒的mRNA 疫苗研發(fā)進度最快的便是Moderna公公司開發(fā)的 司開發(fā)的 mRNA-1273，針對新型冠狀病毒表面刺突蛋白（ 針對新型冠狀病毒表面刺突蛋白（S 蛋白） 蛋白）。3月 月 11 日獲批進入 日獲批進入 臨床 Ⅰ 期（NCT04283461 ）。此臨床試驗旨在評估 3種劑量的 mRNA-1273 疫苗接種對健康成人的安全性和免疫原性，以 28天的時間間隔接種兩次。參考目前公布的臨床試驗方案，預計有望在2020 年 6 月完成全部受試者接種，2021 年 6 月完成整體臨床試驗。

    2、斯微（上海）生物科技有限公司

    斯微生物 2016 年 5 月在上海成立，是國內領先的 mRNA 藥物研發(fā)創(chuàng)新型企業(yè)，專注于利用自主知識產權的脂質多聚物納米載體技術平臺（LPP/mRNA ® ）進行創(chuàng)新 mRNA 藥物的研究和開發(fā)，治療領域包括癌癥、傳染病、蛋白缺陷類疾病和遺傳病等治療領域。2020 年 2 月 5 日，君實生物公告出資1000萬元參與斯微生物的A+輪融資并獲得其2.86%的股權。

    公司與同濟大學附屬東方醫(yī)院轉化醫(yī)學平臺合作，快速推動新型冠狀病毒 mRNA 疫苗研發(fā)，目前處在臨床前研發(fā)中。

斯微生物研發(fā)管線

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    疫苗是抗擊傳染性疾病的有利武器，隨著近年來疫苗開發(fā)技術的進步、企業(yè)產品積累的深入針對新型傳染病的疫苗研發(fā)有望逐步加速，從病原體發(fā)現到候選疫苗進入臨床試驗的周期不斷縮短。如果新冠病毒疫苗能夠成功研發(fā)并順利實現產業(yè)化，將為民眾提供新型冠狀病毒免疫選擇，同時為國家疾病預防控制貢獻力量。