2019年全球EGFR-TKI藥物發(fā)展階段及市場(chǎng)現(xiàn)狀分析：中國(guó)已有兩款第三代EGFR-TKI藥物獲批上市[圖]

    激酶是催化高能供體分子（如ATP）將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定底物的酶。激酶大致可分為四大類：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶，包含CK1、AGC、CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是關(guān)鍵的酶家族，能夠催化蛋白質(zhì)的磷酸化過(guò)程，該過(guò)程是神經(jīng)信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞的最后環(huán)節(jié)，可導(dǎo)致離子通道蛋白及通道門的狀態(tài)變化。激酶介導(dǎo)的信息傳遞途徑的異常調(diào)節(jié)可導(dǎo)致癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂等多種重要疾病。

    EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）中文名稱為表皮生長(zhǎng)因子受體，是一種跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，是ErbBs家族中的重要成員之一。ErbBs受體酪氨酸激酶家族成員包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被稱為ErbB-1或HER1，是原癌基因c-ErbB1的表達(dá)產(chǎn)物。它是一個(gè)由1186個(gè)氨基酸殘基組成的跨膜糖蛋白，分子量為170kDa。像所有RTKs一樣，從N末端到C末端主要是由三個(gè)部分結(jié)構(gòu)組成：胞外區(qū)（EC）、跨膜區(qū)（TM）、胞內(nèi)區(qū)（KD）。EGFR的胞外區(qū)可以進(jìn)一步分為四個(gè)子域分別為I，II，III，和IV區(qū)。EGFR的胞外區(qū)和配體的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)研究表明I，II和III區(qū)形成一個(gè)口袋，配體可以結(jié)合到這個(gè)口袋中。

EGF激活EGFR形成不對(duì)稱二聚體

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    30%的肺癌患者存在EGFR突變。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，醫(yī)學(xué)界對(duì)癌癥的共識(shí)是：基因變異與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，原癌基因的激活即基因變異是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因之一。EGFR在細(xì)胞周期中起重要作用，與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移有關(guān)。其編碼基因是一個(gè)原癌基因，在生理狀態(tài)下不表達(dá)或只是有限的表達(dá)，處于非激活狀態(tài)，不具有致癌性。如果編碼該受體的基因發(fā)生突變，將會(huì)導(dǎo)致多余的EGFR產(chǎn)生，增強(qiáng)了細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)，便容易誘發(fā)腫瘤。EGFR的過(guò)度活化與腫瘤生長(zhǎng)和分級(jí)（包括增殖、血管發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移）的關(guān)鍵過(guò)程有關(guān)。相比于其他癌癥，EGFR的突變與肺癌的發(fā)展相關(guān)性更高，EGFR突變?cè)诳偡伟┤巳褐姓急雀哌_(dá)30.6%，遠(yuǎn)超其他癌癥。

EGFR突變?cè)诜伟┲械谋壤黠@高于其他癌種

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    目前全球已經(jīng)上市三代靶向EGFR突變的小分子TKI藥物。三代小分子抑制劑的工作原理均為與ATP分子競(jìng)爭(zhēng)蛋白激酶上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，以達(dá)到抑制劑酶活性的效果。不同代別藥物之間的差異在于其針對(duì)的EGFR突變類型以及結(jié)合方式的不同。（1）一代EGFR-TKI藥物：與EGFR可逆性結(jié)合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?；（2）二代EGFR-TKI藥物：多為多靶點(diǎn)小分子藥物，能與EGFR酪氨酸形成共價(jià)鍵，形成不可逆性結(jié)合，同時(shí)對(duì)ErbB家族其他成員（如ErbB-2、ErbB-4）產(chǎn)生抑制活性。主要包括阿法替尼和達(dá)可替尼；（3）三代EGFR-TKI藥物：高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，主要包括奧希替尼和阿美替尼。

EGFR-TKI發(fā)展歷程

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    一、第一代EGFR-TKI藥物

    第一代EGFR-TKI：可逆結(jié)合型，不同產(chǎn)品療效相似，均顯著優(yōu)于化療，但存在耐藥性問(wèn)題。一代TKI針對(duì)EGFR常見的突變類型Del19和L858R，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶區(qū)域達(dá)到抑制其活性的目的，為可逆結(jié)合型。然而EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者在使用第一代EGFR-TKI9-13個(gè)月后會(huì)產(chǎn)生耐藥。

    T790M突變是對(duì)第一代TKI藥物產(chǎn)生耐藥性的最主要原因，約50-60%患者接受一代EGFR-TKI治療之后出現(xiàn)了T790M突變。T790M突變是由蘇氨酸Thr790變成體積更大的蛋氨酸Met790，其改變了EGFR激酶區(qū)的構(gòu)像，增強(qiáng)了ATP與EGFR激酶口袋的結(jié)合能力，導(dǎo)致ATP在與EGFR-TKI的競(jìng)爭(zhēng)中勝出而優(yōu)先與EGFR結(jié)合，繼而激活EGFR通路，以致第一代EGFR-TKIs失去應(yīng)有的療效。

EGFR-TKIs獲得性突變機(jī)理

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    目前，國(guó)內(nèi)的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺?。吉非替尼于2005年中國(guó)上市，隨即厄洛替尼、埃克替尼分別于2006年、2011年在中國(guó)上市。三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發(fā)生率較低，耐受性更好。

    二、第二代EGFR-TKI藥物

    第二代EGFR-TKI療效提升有限但副作用嚴(yán)重，導(dǎo)致其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力遠(yuǎn)弱于一代TKI。為了克服一代耐藥性設(shè)計(jì)出的不可逆共價(jià)結(jié)合型，療效較一代提升有限，但副作用嚴(yán)重。設(shè)計(jì)思路上，二代TKI可與位于ATP結(jié)合口袋入口處的半胱氨酸殘基（Cys797）發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合，從而不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性。同時(shí)不可逆結(jié)合的特性理論上會(huì)在一定程度上克服由T790M突變導(dǎo)致的獲得性耐藥。

一代、二代EGFR-TKI樣本醫(yī)院銷售額（億元）

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    臨床效果上，二代TKI對(duì)腫瘤的抑制效果優(yōu)于第一代TKI，但整體提升有限。同時(shí)二代TKI過(guò)高的IC50導(dǎo)致其治療窗口狹窄，還會(huì)導(dǎo)致更高的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度，許多患者因?yàn)楦篂a、皮疹等無(wú)法耐受的副作用而停藥。導(dǎo)致這些問(wèn)題的主要原因包括：藥物達(dá)到治療效果的濃度遠(yuǎn)大于患者可承受的濃度范圍；對(duì)EGFR野生型和獲得性EGFR突變的抑制作用沒有選擇性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良事件。

一代、二代EGFR-TKI梳理

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    三、第三代EGFR-TKI藥物

    目前，國(guó)內(nèi)已有兩款第三代EGFR-TKI藥物獲批上市，分別是阿斯利康的奧西替尼（一線、二線）和翰森制藥的阿美替尼（二線）；艾力斯的艾氟替尼已經(jīng)提交二線治療的新藥申請(qǐng)；韓美制藥的Olmutinib早在2016年5月便在韓國(guó)獲批上市，但因副作用嚴(yán)重預(yù)計(jì)不會(huì)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)；另外我國(guó)還有12款藥物處于臨床階段。隨著三代EGFR-TKI藥物進(jìn)入醫(yī)保并獲批一線，將逐步完成對(duì)一代藥物的替代，進(jìn)入快速放量階段。

WZ4002及其與EGFRT790M復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)

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重要三代EGFR-TKI結(jié)構(gòu)式及二線用藥臨床數(shù)據(jù)

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    智研咨詢發(fā)布的《2020-2026年中國(guó)抗腫瘤藥物行業(yè)市場(chǎng)發(fā)展規(guī)模及投資前景趨勢(shì)報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示：截至2019年底，奧希替尼已在全球80個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批，用于EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2019年，奧希替尼全球銷售額達(dá)到31.9億美元，較上年同比增長(zhǎng)71.5%，是阿斯利康最為暢銷的抗腫瘤產(chǎn)品，目前處于快速放量階段。同時(shí)，中國(guó)及日本的市場(chǎng)份額占比也在不斷地提升，2019年中國(guó)及日本合計(jì)銷售額為11.1億美元，占總量的34.9%。

奧希替尼全球銷售額快速增長(zhǎng)

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奧希替尼中日市場(chǎng)份額占比不斷提升

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    除上述已上市/已申報(bào)NDA的藥物外，目前還有12款國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI藥物處于臨床階段，分別針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療，包括倍而達(dá)的BPI-7711（已公布I期臨床數(shù)據(jù)）、貝達(dá)藥業(yè)的D-0316、奧賽康的ASK120067等。若能成功上市，將進(jìn)一步改變我國(guó)的三代EGFR-TKI藥物市場(chǎng)格局，擴(kuò)大行業(yè)的市場(chǎng)規(guī)模